أهم مشكلة واجهها البابا كيرلس كانت بدعة نسطور بطريرك القسطنطينية الذي نادى بأن في السيد المسيح أقنومين وشخصين وطبيعتين، فهو حين يصنع المعجزات يكون ابن الله وحين يتألم ويجوع ويعطش ويصلب ويموت يكون ابن مريم. اهتم البابا بالدفاع وتثبيت اللقب التقليدي للعذراء وهو ثيؤتوكوس qeotokoc أي والدة الإله، ليس باعتباره لقبًا لمجرد تكريمها إنما لأنه يحمل إعلانًا لعقيدة إيمانية جوهرية حول شخص السيد المسيح نفسه بشأن اتحاد لاهوته بناسوته، مؤكدًا أن هذا هو التعبير واللقب التقليدي والكتابي الذي اختاره القديس أثناسيوس الرسولي.