بحلول الوقت الذي بلغ فيه من العمر 80 عامًا، كان نيوتن يعاني من مشاكل في الهضم وكان عليه تغيير نظامه الغذائي وقدرته على الحركة بشكل جذري، وفي مارس 1727، عانى نيوتن من ألم شديد في بطنه وأغمي عليه، ولم يستعيد وعيه أبدًا وتوفي في اليوم التالي، في 31 مارس 1727، عن عمر يناهز 84 عامًا.
أما عن ميراثه، فقد نمت شهرة نيوتن أكثر بعد وفاته، حيث أعلن العديد من معاصريه أنه أعظم عبقري عاش على الإطلاق، فـ اكتشافاته كان لها تأثير كبير على الفكر الغربي، مما أدى إلى مقارنات مع أمثال أفلاطون وأرسطو وجاليليو، ومبادئ نيوتن العالمية للجاذبية لم تجد ما يماثلها في العلم في ذلك الوقت.