إلا أن تغييرًا جذريًا حصل في الجنوب، عندما حاصر العرب المسلمون المدائن عام 637 في معركة القادسية، وهرب يزدجرد الثالث إلى منطقة مَرو. وتوفي عام 651 ومعه انتهت الإمبراطورية الفارسية – الساسانيّة. أما الجاثليق إيشوعياب، فكان قد التجأ في آخر الأمر إلى كركوك (قلعة القائد سلوقُس)، حيث توفي في سنة 646 ويكون آخر بطريرك شاهد انهيار الإمبراطورية الفارسية، وأول من عاصر قدوم العرب المسلمين. كان المسيحيون قد عانوا الكثير من الظلم الفارسي، لذلك رحبوا بالقادمين الجدد، وتعاونوا معهم كأمر واقع status quo ودافعوا عن حقوقهم. اما المسلمون، فقدموا لهم الحماية لقاء دفع الجزية التي كانت في بعض الأحيان باهظة.